1967년 11월 22일, 0세 때, 마크 러팔로는 미국 위스콘신주 케노샤에서 미용사인 어머니 마리 로즈와 건설 현장 도장공인 아버지 프랭크 로런스 러팔로 주니어 사이에서 태어났다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 가족을 따라 버지니아주 버지니아비치로 옮겨 10대 시절을 그곳에서 보냈다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 레슬링 챔피언 출신인 아버지의 영향을 받아 학창 시절 레슬링 선수로 활동했다.

1986년 00월 00일, 18~19세 때, 마크 러팔로는 버지니아비치의 퍼스트 콜로니얼 고등학교를 졸업했다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 고교 졸업 뒤 샌디에이고를 거쳐 로스앤젤레스로 옮겨 스텔라 애들러 연기학교에서 연기 수업을 들었다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 로스앤젤레스에서 오르페우스 극단을 동료들과 함께 세웠다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 오디션에서 800번 넘게 낙방하는 동안 10년 가까이 바텐더로 일하며 도어맨·요리사 일도 병행해 생계를 꾸렸다.

0000년 00월 00일, 00세 때, 마크 러팔로는 '디스 이즈 아워 유스'에서 거리를 떠도는 청년을 연기해 루실 로텔상 남우상을 받았다.

2000년 00월 00일, 32~33세 때, 마크 러팔로는 로너건이 연출한 영화 '유 캔 카운트 온 미'에 출연해 배우로서 이름을 알렸다. 이 작품으로 몬트리올 세계영화제 남우주연상과 LA 비평가협회 신인상을 받았다.

2000년 00월 00일, 32~33세 때, 마크 러팔로는 배우 선라이즈 코이니와 결혼했다.

2001년경, 33~34세 때, 마크 러팔로는 영화 '라스트 캐슬' 촬영을 마친 뒤 양성 뇌종양인 청신경초종 진단을 받았다.

2001년경, 33~34세 때, 마크 러팔로는 출연이 정해져 있던 영화 '사인'에서 투병으로 하차했고, 그 배역은 호아킨 피닉스가 맡았다.

2001년경, 33~34세 때, 마크 러팔로는 10시간에 걸친 종양 제거 수술을 받은 뒤 얼굴 한쪽이 마비됐고, 재활 끝에 마비는 풀렸지만 왼쪽 귀의 청력은 돌아오지 않았다.

2003년 00월 00일, 35~36세 때, 마크 러팔로는 제인 캠피언 감독의 영화 '인 더 컷'에서 조연을 맡았다.

2004년 00월 00일, 36~37세 때, 마크 러팔로는 영화 '이터널 선샤인'에서 사람들의 기억을 지우는 기술자 스탠을 연기했다.

2004년 00월 00일, 36~37세 때, 마크 러팔로는 영화 '완벽한 그녀에게 딱 한가지 없는 것'에서 제니퍼 가너의 상대역으로 로맨틱 주연을 맡았다.

2004년 00월 00일, 36~37세 때, 마크 러팔로는 영화 '콜래트럴'에서 제이미 폭스·톰 크루즈와 함께 마약 단속 형사 역으로 출연했다.

2005년 00월 00일, 37~38세 때, 마크 러팔로는 마르크 레비의 소설을 옮긴 영화 '저스트 라이크 헤븐'에서 리스 위더스푼과 주연을 맡았다.

2006년 00월 00일, 38~39세 때, 마크 러팔로는 연극 '어웨이크 앤 싱!'으로 브로드웨이 무대에 데뷔했다.

2006년 00월 00일, 38~39세 때, 마크 러팔로는 '어웨이크 앤 싱!'으로 토니상 연극 부문 남우조연상 후보에 올랐다.

2007년 00월 00일, 39~40세 때, 마크 러팔로는 영화 '조디악'에서 경찰 데이브 토스키 경위를 연기했다.

2007년 00월 00일, 39~40세 때, 마크 러팔로는 영화 '레저베이션 로드'에서 아이를 치고 달아난 이혼한 변호사 드와이트 아르노를 연기했다.

2008년 00월 00일, 40~41세 때, 마크 러팔로는 영화 '눈먼 자들의 도시'에서 줄리앤 무어와 함께 출연했다.

2008년 12월 01일, 41세 때, 마크 러팔로의 동생 스콧 러팔로는 베벌리힐스 자택에서 머리에 총상을 입었다.

2008년 12월 08일, 41세 때, 마크 러팔로의 동생 스콧 러팔로는 총상을 입은 지 일주일 만에 로스앤젤레스 카운티의 병원에서 39세로 숨졌다.

2010년 00월 00일, 42~43세 때, 마크 러팔로는 물 오염도를 측정해 공개하는 비영리단체 워터 디펜스를 세웠다.

2010년 00월 00일, 42~43세 때, 마크 러팔로는 직접 연출한 첫 영화 '심퍼시 포 딜리셔스'로 선댄스 영화제 심사위원 특별상을 받았다.

2010년 00월 00일, 42~43세 때, 마크 러팔로는 영화 '셔터 아일랜드'와 '에브리바디 올라잇'에 출연했다.

2010년 00월 00일, 42~43세 때, 마크 러팔로는 2008년 '인크레더블 헐크'의 에드워드 노턴에 이어 헐크 역에 캐스팅됐고, 이를 두고 일부 팬들의 반발을 받았다.

2011년 00월 00일, 43~44세 때, 마크 러팔로는 '에브리바디 올라잇'으로 아카데미상 남우조연상 후보에 처음 올랐다.

2013년 00월 00일, 45~46세 때, 마크 러팔로는 키라 나이틀리와 함께 영화 '비긴 어게인'에 출연했고, 이 영화는 호평과 흥행을 함께 거뒀다.

2014년 00월 00일, 46~47세 때, 마크 러팔로는 HBO 텔레비전 영화 '노멀 하트'에 출연해 에미상 남우주연상 후보에 올랐다. 작품은 에미상 텔레비전 영화 작품상을 받았다.

2014년 00월 00일, 46~47세 때, 마크 러팔로는 영화 '폭스캐처'에 출연했다.

2015년 00월 00일, 47~48세 때, 마크 러팔로는 '노멀 하트'로 미국 배우조합상 TV영화·미니시리즈 남우주연상을 받았다.

2015년 00월 00일, 47~48세 때, 마크 러팔로는 '폭스캐처'로 아카데미상 남우조연상 후보에 두 번째로 올랐다.

2015년 00월 00일, 47~48세 때, 마크 러팔로는 영화 '스포트라이트'에 출연했다.

2016년 00월 00일, 48~49세 때, 마크 러팔로는 '스포트라이트'로 아카데미상 남우조연상 후보에 세 번째로 올랐다.

2017년 00월 00일, 49~50세 때, 마크 러팔로는 브로드웨이에서 다시 올린 연극 '더 프라이스'에 출연했다.

2019년 00월 00일, 51~52세 때, 마크 러팔로는 영화 '다크 워터스'에서 주연과 제작을 함께 맡았다.

2021년 00월 00일, 53~54세 때, 마크 러팔로는 '아이 노 디스 머치 이즈 트루'로 골든글로브상과 미국 배우조합상 남우주연상을 함께 받았다.

2023년 00월 00일, 55~56세 때, 마크 러팔로는 영화 '가여운 것들'에 출연했다.

2024년 00월 00일, 56~57세 때, 마크 러팔로는 '가여운 것들'로 아카데미상 남우조연상 후보에 네 번째로 올랐다.

2025년 00월 00일, 57~58세 때, 마크 러팔로는 영화 '미키 17'에서 케네스 마셜 역을 맡았다.

2025년 11월 20일, 57세 때, 마크 러팔로는 주연을 맡은 '태스크'의 시즌 2 제작이 확정됐다.

2026년 01월 11일, 58세 때, 마크 러팔로는 '태스크'로 드라마 부문 남우주연상 후보에 올라 참석한 골든글로브 시상식 레드카펫에서 도널드 트럼프 대통령을 유죄 판결을 받은 중범죄자라고 부르며 비판했다.

2026년 01월 11일, 58세 때, 마크 러팔로는 같은 시상식에 일주일 전 미니애폴리스에서 이민세관단속국 요원의 총격으로 숨진 르네 굿을 기리는 'Be Good' 배지를 달고 나왔다.

2026년 02월 13일, 58세 때, 마크 러팔로는 범행 조직을 끈질기게 쫓는 형사 역을 맡은 바트 레이턴 감독의 범죄 영화 '크라임 101'이 개봉했다.

2026년 07월 31일, 58세 때, 마크 러팔로는 영화 '스파이더맨: 브랜드 뉴 데이'에 브루스 배너로 출연했다.

2026년 09월 14일, 58세 때, 마크 러팔로는 '태스크'로 제78회 프라임타임 에미상 드라마 부문 남우주연상 후보에 올랐으나 상은 '더 피트'의 노아 와일에게 돌아갔다.