1989년 9월 28일, 0세 때, 리설주는 함경북도 청진시 수남구역에서 출생했다. 아버지는 청진시 대학 교원이고 어머니는 수남구역 병원 산부인과 과장이었다.

2005년, 16세 때, 리설주는 인천 아시아 육상선수권대회에 북한 응원단으로 참여하여 남한을 방문했다.

2006년 3월, 16세 때, 리설주는 평양시 중구역 종로동 소재 금성제1중학교를 졸업했다.

2006년 4월, 16세 때, 리설주는 평양시 만경대구역 금성동 금성학원 전문부에 진학했다.

2008년경, 19세 때, 리설주는 금성학원 전문부를 졸업했다.

2008년경, 19세 때, 리설주는 중국, 독일 등에서 1년간 해외 외유를 했다.

2008년경, 19세 때, 리설주는 김일성종합대학 박사원에 재학했다.

2009년, 20세 때, 리설주는 조선민주주의인민공화국 최고의 팝스 오케스트라인 은하수관현악단에 전속 가수로 소속되었다.

2009년, 20세 때, 리설주는 모란봉중창단 단원으로 발탁되었다.

2009년, 20세 때, 리설주는 김정일 국방위원장의 셋째 아들인 김정은과 결혼했다.

2009년, 20세 때, 리설주는 결혼 이후 6개월 동안 김일성종합대학에서 교육을 받았다.

2011년까지, 22세까지, 리설주는 은하수관현악단에서 가수로 활동했다.

2012년 7월 6일, 23세 때, 리설주는 새로 조직된 모란봉악단의 시범공연 당시 조선인민군 총정치국장 최룡해와 함께 김정은의 바로 옆에 앉았고, 이 모습이 7월 7일 조선중앙방송 보도를 통해 공개되어 그 정체를 두고 대내외로 크게 관심을 모았다.

2012년 7월 25일, 23세 때, 리설주는 북한의 관영 매체들이 김정은 국방위원회 제1위원장의 릉라인민유원지 준공식 참석 소식을 전하면서 "김정은 원수가 부인 리설주 동지와 함께 준공식장에 나왔다"고 밝혀 김정은의 정식 부인이라는 사실이 확인되었다.

2012년 9월 8일, 23세 때, 리설주는 조선민주주의인민공화국 TV에서 모습을 감췄다.

2012년 10월 15일, 23세 때, 리설주는 임신으로 인해 공식 외부 활동을 하지 않는 것으로 알려졌다.

2013년 2월 19일, 23세 때, 리설주는 딸 김주애를 출산한 것으로 정부 소식통이 밝혔다.

2018년 4월 27일, 28세 때, 리설주는 남북 정상회담에 참석하여 북한 퍼스트레이디로서 최초로 남북 정상회담 만찬식에 참석했고 김정숙 여사와 최초의 남북 퍼스트레이디 회동을 개최했다.